Download Free Medical Neurobiology and gene PowerPoint Presentation

Neurobiology and gene PowerPoint Presentation

DOWNLOAD MEDICAL POWERPOINT PRESENTATION

About This Presentation

Description : Gene can influence the neurology system. Especially learning and memory process. This slide will explain this mechanism.

Tags : Neurobiology

Published on : Jun 11, 2020 | Views : 2044 | Downloads : 1

Shareable Url :

Embed Code :

Comment

Transcript

Slide 1-

Neuroplasticitydi mediasi oleh perubahanstruktur gen Sigit mohammad nuzul
Slide 2-

Outline Faktor transkripsi dan plasticity Modifikasi kromatin yang mendasari plastisitas Modifikasi posttranskripsi
Slide 3-

Faktor transkripsi dan plasticity
Slide 4-

creb Faktor transkripsi yang paling banyak dipelajari dalam konteks plastisitas saraf adalah ikatan elemen respons cAMP protein atau cAMP response element-binding protein (CREB). CREB berikatan dengan elemen respons cAMP (CRE) di banyak promotor gen, termasuk beberapa faktor pertumbuhan, enzim, protein struktural, dan faktor transkripsi lainnya.
Slide 5-

Pengaturan Aktifitas CREB. Stimulasi reseptor dopamin D1 dan reseptor glutamat pada neuron striatal mengaktifkan beberapa cascade messenger kedua. Ditampilkan dalam inti sel adalah model tempat pengikatan dari promotor cFos termasuk elemen respons serum (SRE), elemen protein aktivator-1 (AP-1), dan elemen respons siklik AMP (cAMP) (CAMP). CBP, protein pengikat CREB; CREB, protein pengikat elemen respons cAMP; MAPK, MAP kinase; NMDAR, reseptor NMDA; PKA, protein kinase A; TBP, protein pengikat TATA. McClung CA, Nestler EJ. Neuroplasticity mediated by altered gene expression. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1):3-17.
Slide 6-

fosforilasi Ser-133 CREB LTP fase akhir pada sinapsis kortikal menyebabkan peningkatan fosforilasi Ser-133 CREB dan peningkatan aktivitas CREB diamati di hippocampus setelah diberi stimulus tertentu, atau memori yang merangsang. Dalam kultur neuron hippocampal, aktivasi reseptor NMDA meningkatkan fosforilasi Ser-133 CREB. Aktivasi kaskade transduksi sinyal tertentu terhadap fosforilasi Ser-133 CREB yang berkepanjangan, menghasilkan perubahan ekspresi gen yang lebih tahan lama. Oleh karena itu, CREB tampaknya menjadi pusat dalam pembentukan memori jangka panjang.
Slide 7-

CREB dan reward area (Nac) Aktivitas CREB juga meningkat di bidang yang berhubungan dengan reward area di nucleus accumbens (Nac). Setelah perawatan akut atau kronis dengan opiate obat-obatan (seperti morfin dan heroin) atau psikostimulan (seperti amfetamin dan kokain). Induksi aktivitas CREB ini tampaknya terlibat dalam mengatur area hadiah yang terkait dengan proses kecanduan. Induksi CREB meningkatkan rangsangan dari neuron NAAB GABAergik, sedangkan CREB dominan-negatif (mCREB) menurunkan rangsangan neuronal.
Slide 8-

Diperkirakan tindakan CREB ini merupakan peristiwa akut mewakili mekanisme umpan balik di mana peningkatan aktivasi CREB oleh penyalahgunaan obat menyebabkan NAc menginduksi penurunan aktivitas dopaminergik, yang mengarah ke toleransi dan ketergantungan obat, sebagaimana dimanifestasikan dalam disforia selama penarikan. Salah satu gen target CREB, prodynorphin, mengkodekan peptida (dynorphin) yang dilepaskan dari neuron Nac di ventral tegmental area (VTA). McClung CA, Nestler EJ. Neuroplasticity mediated by altered gene expression. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1):3-17
Slide 9-

ICER vs CREB Jenis CREB lainnya bertindak sebagai modulator transkripsi yang dimediasi CRE dan berkontribusi pada regulasi plastisitas neuron. Tindakan CREB dapat dihambat oleh protein represor (ICER) cAMP yang dapat diinduksi, yang merupakan produk protein dari gen modulator CRE (Crem). Overekspresi protein ICER mengurangi memori jangka panjang dalam navigasi spasial dan passive avoidance task. Paparan akut terhadap stres atau psikostimulan menginduksi protein ICER di NAc, dan ekspresi berlebih dari protein ICER di wilayah ini, seperti ekspresi berlebih dari artificial dominant-negative mCREB.
Slide 10-

ΔFosB Fos sebagai faktor transkripsi yaitu cFos, osB, ΔFosB, Fos-related antigen 1 (Fra1), dan Fra2, digabungkan dengan protein Jun untuk membentuk kompleks faktor transkripsi AP-1. Stimulasi LTP pada girus dentate meningkatan pengikatan DNA AP-1, 4 jam setelah stimulasi, menunjukkan bahwa pengikatan yang ditingkatkan ini terkait dengan LTP fase akhir dan plastisitas jangka panjang.
Slide 11-

Ketika gen FosB tersingkir, mengakibatkan tidak adanya FosB dan ΔFosB, tikus memiliki kelainan perilaku ketika terjadi drug abuse. Depresi lebih jelas ketika tikus mengalami stres, sehingga menunjukkan bahwa gen ini penting dalam regulasi tanggapan ini. Ekspresi berlebihan dalam jangka panjang khususnya ΔFosB dalam NAc meniru fenotip seperti kecanduan yang terlihat dalam menanggapi drug abuse.
Slide 12-

NF-кB Faktor transkripsi, NF-kB, dapat ada sebagai bentuk laten atau bentuk konstitutif aktif dalam neuron. Meskipun bentuk konstitutif terletak di nukleus, bentuk laten disimpan dalam sitoplasma melalui interaksi dengan inhibitor kappaB (IkB). IkB terdegradasi > NF-kB memasuki nukleus > subunit RelA dari NF-kB diasetilasi > dideasetilasi histone deacetylase 3 (HDAC3) > ekspor nuklir dan pengikatan IkBa.
Slide 13-

NF-kB diaktifkan sebagai respons terhadap degenerasi saraf, stres seluler, atau trauma, dan melalui regulasi gen anti-apoptosisnya, NF-kB meningkatkan kelangsungan hidup neuron. Aktivitas NF-kB juga diinduksi setelah LTP di hippocampus dan setelah pengkondisian rasa takut di amigdala. Administrasi umpan kB yang bersaing dapat mencegah LTD dan sangat merusak LTP di hippocampus dan amygdala. Anggota keluarga NF-kB, p50, p65, dan c-Rel, menunjukkan peningkatan pengikatan DNA pada hippocampus setelah stimulasi reseptor glutamat, dan tikus yang kekurangan c-Rel mengalami defisit khususnya pada latephase LTD. Hewan yang mengekspresi berlebihan 'super represor' IkB-AA dalam neuron secara selektif menggunakan sistem bitransgenik memiliki cacat dalam pembelajaran dan memori. Fase akhir LTP hippocampal pada tikus ini juga terganggu dan LTD tidak dapat diinduksi.
Slide 14-

Modifikasi kromatin yang mendasari plastisitas
Slide 15-

Modifikasi histon Modifikasi jangka panjang untuk kromatin mendasari beberapa perubahan dalam ekspresi gen yang mengarah pada plastisitas saraf. DNA dikemas di sekitar oktamer protein histon H2A, H2B, H3, dan H4, dihubungkan bersama oleh histone H1. Protein histone dapat dimodifikasi untuk memungkinkan DNA untuk melepas dan berikatan dengan faktor transkripsi dan aktivasi gen. Beberapa penelitian telah menemukan bahwa aktivasi gen dikaitkan dengan asetilasi histon. Asetilasi ini dikatalisis oleh enzim histone acetyltransferase (HAT), seperti CBP/p300 yang berfungsi sebagai co-aktivator transkripsi.
Slide 16-

McClung CA, Nestler EJ. Neuroplasticity mediated by altered gene expression. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1):3-17 Diferensial Kromatin. Chromatin dapat bersifat terbuka (yaitu aktif, memungkinkan ekspresi gen) atau terkondensasi (yaitu tidak aktif, menekan ekspresi gen). Perubahan keadaan ini dimediasi oleh modifikasi protein inti histon.
Slide 17-

Protein HAT dan HDAC dapat dikaitkan dengan faktor transkripsi, dan hubungan ini sering terjadi sebagai respons terhadap stimulasi messenger kedua. Sebagai contoh, CREB mengikat CBP setelah fosforilasi di Ser-133. Tikus yang tidak memiliki fungsi CBP penuh melalui berbagai metode genetik memiliki cacat dalam LTP fase akhir, pembelajaran spasial, dan pengkondisian rasa takut.
Slide 18-

Modifikasi jangka panjang untuk protein histon telah terlihat sebagai respons terhadap rangsangan kronis, di mana mereka berkontribusi pada plastisitas neuron. Studi awal di Aplysia menemukan bahwa asetilasi histone H4 pada promotor ApC/EBP meningkat setelah fasilitasi jangka panjang yang diinduksi 5-HT, dan asetilasi menurun setelah FMRFamide yang diinduksi LTD melalui perekrutan HDAC5. Kemudian, ditemukan bahwa beberapa jalur pensinyalan memodifikasi histones di hippocampus tikus, termasuk peningkatan asetilasi H3 setelah aktivasi reseptor NMDA dan jalur ERK terkait dengan LTP.
Slide 19-

Metilasi DNA Metilasi DNA (sitosin-5) terjadi di pulau-pulau metil CpG dalam sekuens gen. Beberapa studi menunjukkan bahwa perubahan metilasi DNA mungkin lebih sementara, dan mendasari jenis plastisitas jangka panjang tertentu. Sebagai contoh, metilasi DNA dapat terjadi sebagai respons terhadap rangsangan yang dialami selama perkembangan atau masa kanak-kanak, dan ini dapat menyebabkan perubahan yang langgeng hingga dewasa.
Slide 20-

Sebuah studi oleh Weaver et al (2004) -salah satu studi pertama yang menunjukkan bahwa pola metilasi DNA dapat dipengaruhi selama masa remaja dan bahwa pola-pola ini mempengaruhi perilaku orang dewasa-menemukan bahwa pola metilasi DNA pada gen reseptor glukokortikoid ditentukan selama awal kehidupan berdasarkan kualitas perlakuan ibu yang dialami. Pola atau 'kenangan' ini tetap sampai dewasa, dan memengaruhi tingkat kecemasan dan perilaku pengasuhan pada tikus saat dewasa.
Slide 21-

Menariknya, perubahan dalam perilaku orang dewasa ini dapat dibalikkan. Infus tikus dewasa dengan asam amino L-metionin, pendahulu S-adenosyl-metionin yang bertindak sebagai donor kelompok metil untuk metilasi DNA, membalikkan pengaruh perilaku ibu pada metilasi DNA dan respons perilaku terhadap stres (Weaver et al, 2005). Ini menunjukkan bahwa perubahan metilasi DNA yang terjadi selama masa remaja tidak permanen.
Slide 22-

Protein yang mengikat sitosin yang termetilasi dan menekan transkripsi, MeCP2, telah dikaitkan dengan pembentukan memori. Hilangnya fungsi mutasi pada protein ini menyebabkan sindrom Rett. Penelitian lainnya menemukan bahwa enzim yang mengkatalisasi metilasi residu sitosin, DNA methyltransferases (DNMTs), adalah regulator penting memori dalam hippocampus. Lebih jauh, ekspresi DNMT diregulasi dalam hippocampus dengan pengkondisian ketakutan kontekstual, dan penghambatan DNMT menyebabkan defisit dalam pembentukan memori. DNMT terlibat dalam pembungkaman gen penekan memori, Pp1, dan gen ini dengan cepat dinonaktifkan melalui metilasi DNA setelah pengkondisian rasa takut.
Slide 23-

Modifikasi post-transkripsi
Slide 24-

Faktor Poliadenilasi Selain modifikasi jangka panjang untuk faktor transkripsi dan DNA yang mengatur plastisitas neuron, mekanisme post-transkripsi juga tampaknya terlibat. Banyak mRNA diangkut ke sinapsis di mana mereka diterjemahkan secara lokal, dan berpartisipasi dalam remodeling sinaptik di lokasi tersebut. Beberapa penelitian telah mengidentifikasi protein pengikat mRNA, seperti protein pengikat elemen sitoplasmik poladenilasi (CPEB) dan faktor spesifisitas pembelahan dan poligadenilasi yang mengatur terjemahan mRNA pada sinaps. Drosophila dengan mutasi dalam orb (homolog CPEB) > tidak memiliki ingatan jangka panjang.
Slide 25-

Selanjutnya, stimulasi reseptor NMDA menginduksi fosforilasi CPEB oleh Aurora kinase, dan mengganggu hubungannya dengan protein represor (Maskin), sehingga memungkinkan CPEB untuk berinteraksi dengan faktor inisiasi terjemahan, eIF4G dan eIF4E pada mRNAs target. Tindakan ini dapat menstabilkan perubahan sinaptik di situs-situs yang terkait dengan plastisitas. Menariknya, Aplysia CPEB dilaporkan memiliki sifat prion seperti dalam hal itu. Bentuk agregat mirip prion adalah keadaan aktif CPEB, dan ada kemungkinan bahwa perubahan konformasi ini terjadi melalui stimulasi kronis, yang mengarah pada perubahan sinaptik lokal yang tahan lama
Slide 26-

RNA mikro (miRNA) mempengaruhi terjemahan mRNA oleh pasangan urutan-spesifik dengan 30 daerah yang tidak diterjemahkan. Diperkirakan bahwa 40-50% mRNA diatur oleh miRNA. Sejumlah miRNA ini tampaknya spesifik otak, dan mereka telah terlibat dalam pengembangan dan diferensiasi saraf. MiRNA ini juga menjalani pengeditan RNA spesifik jaringan, menambah level regulasi potensial ke fungsinya. Ada kemungkinan bahwa miRNA terlibat dalam mengatur terjemahan lokal mRNA di sinapsis yang terlibat dalam plastisitas. MicroRNAs
Slide 27-

Regulasi Translasi mRNA oleh miRNAs. Kemampuan mRNA untuk diterjemahkan secara lokal dan pengaruhnya dalam plastisitas sinaptik dapat diubah oleh miRNA. McClung CA, Nestler EJ. Neuroplasticity mediated by altered gene expression. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1):3-17.
Slide 28-

Banyak perubahan struktural yang dianggap mendasari plastisitas sinaptik terjadi pada duri dan dendritik. miRNAs mungkin terlibat dalam menekan translasi protein di sinapsis ini dalam kondisi normal, dengan represi ini dihapuskan setelah stimulasi. Memang, dalam hippocampus, miRNA spesifik otak, miR-134 dilokalisasi ke kompartemen neuraptodendritik neuron di mana ia mengurangi ukuran duri dendritik melalui tindakan represifnya pada LIM-domain kinase 1 (Limk1) mRNA. Stimulasi neuron oleh BDNF mengurangi represi Limk1 oleh miR-134, memungkinkan pertumbuhan tulang belakang.
Slide 29-

Studi terbaru lainnya di Drosophila menemukan bahwa sintesis protein lokal terjadi pada sinapsis ketika hewan terpapar pada bau yang dipasangkan dengan kejutan listrik. Sebuah komponen dari RNA-silencing complex (RISC), Armitage, yang berpasangan dengan miRNA terletak di sinapsis ini, di mana biasanya membungkam mRNA. Setelah stimulasi, Armitage terdegradasi, dan mRNA diterjemahkan. Beberapa protein utama yang terlibat dalam plastisitas adalah target jalur ini, termasuk CaMKII dan Staufen. Oleh karena itu, kompleks RISC dapat memainkan peran kunci dalam plastisitas sinaptik.
Slide 30-

Tingkat ekspresi total miRNAs dapat berkontribusi pada pemeliharaan plastisitas jangka panjang. Menariknya, layar genom-lebar pengikatan faktor transkripsi menemukan bahwa CREB dapat mengatur ekspresi miRNA spesifik otak individu (33 memiliki urutan regulasi CRE yang dapat diidentifikasi), dan MiR-132, miRNA yang diekspresikan terutama di hippocampus, diidentifikasi sebagai target langsung CREB. Oleh karena itu, perlakuan jangka panjang dapat mengubah tingkat ekspresi miRNA ini melalui manipulasi faktor transkripsi ini, yang akan menghasilkan lebih banyak atau lebih sedikit terjemahan protein lokal yang terlibat dalam mengubah koneksi sinaptik.
Slide 31-

Daftar pustaka Zhang W, Liu X, Xu W, Wei X, Zhang J, Wang B. Effects of BDNF-ERK-CREB signaling pathways on cognitive function and neural plasticity in a rat model of depression. Int J Clin Exp Med. 2019;12(6):6684-94. Pulimood NS, dos Santos Rodrigues W, Atkinson DA, Mooney SM, Medina AE. The role of CREB, SRF, and MEF2 in activity-dependent neuronal plasticity in the visual cortex. Journal of Neuroscience. 2017;37(28):6628-37. McClung CA, Nestler EJ. Neuroplasticity mediated by altered gene expression. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1):3-17.