Download Free Medical Organska PowerPoint Presentation

Organska PowerPoint Presentation

DOWNLOAD MEDICAL POWERPOINT PRESENTATION

About This Presentation

Description : Hemija

Tags : chemistry

Published on : Dec 01, 2017 | Views : 2055 | Downloads : 0

Shareable Url :

Embed Code :

Comment

Transcript

Slide 1-

stereoselektivne Regioselektivne, i stereospecifične reakcije
Slide 2-

Reakcija u kojoj od više mogućih konstitucionih izomera nastaje jedan u višku. Regioselektivna reakcija: glavni proizvod stvara se mala, skoro nemerljiva količina a) glavni proizvod b)
Slide 3-

dopamin Stereoselektivna reakcija: (-)-norepinefrin Reakcija koja vodi formiranju pretežno (ili isključivo) jednog od više mogućih stereoizomernih proizvoda je stereoselektivna. Stereoselektivnost zavisi od supstrata, reagenasa, konkretne reakcije i uslova. Enzimi u prirodi uspevaju da ahiralna jedinjenja prevedu u hiralne molekule sa visokom stereoselektivnošću (enzim, na primer, prevodi dopamin u (-)-norepinefrin u prinosu od 100%):
Slide 4-

Stereospecifična reakcija: SN2 reakcije su stereospecifične. Koncentrovani, jednofazni proces (R) (S) Reakcija u kojoj stereohemija reaktanta u potpunosti determiniše stereohemiju produkta bez ijedne druge mogućnosti.
Slide 5-

Nastaju samo (2R,3R)-2,3-dibrombutan + (2S,3S)-2,3-dibrombutan ne dobija se mezo-oblik Nastaje samo: (2S,3R)- ili (2R,3S)-2,3-dibrombutan - mezo- izomeri ne formiraju se R,R ili S,S-izomeri Primer: Reakcija adicije broma na 2-buten
Slide 6-

trans-2-butene cis-2-butene (S,S) (R,R) mezo Adicija broma na alkene istovremeno je i stereoselektivna i stereospecifična reakcija. Mogući proizvodi:
Slide 7-

trans-2-butene mezo-2,3-dibrombutan Reakcija koja daje samo jedan stereoizomer (ili jedan par enantiomera) od nekoliko mogućih diastereoizomera spada u stereoselektivne reakcije. U ovom slučaju nastaje samo mezo-proizvod. Jedini proizvod
Slide 8-

cis-2-butene (S,S)- i (R,R) -2,3-dibrombutan Stereospecifična reakcija: cis-izomer daje isključivo racemat, dok trans- stereoizomer daje isključivo mezo-oblik. Nastaju optički aktivni molekuli u jednakim količinama
Slide 9-

Stereoselektivna (asimetrična) sinteza Stereoselektivna asimetrična sinteza je proces u kome se prohiralno jedinjenje konvertuje u nejednake količine stereoizomernih proizvoda.
Slide 10-

Stvara se novi centar hiralnosti u jedinjenju koje ima jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma. Jedan od diastereoizomera nastaje u višku. Asimetrična sinteza 1. DIASTEREOIZOMERNA SINTEZA (Izumi, 1971) ili INTERNA ASIMETRIČNA INDUKCIJA (Pracejus) 2. ENANTIOSELEKTIVNA SINTEZA (Izumi, 1971) ili EKSTERNA ASIMETRIČNA INDUKCJA (Pracejus) U simetričnom molekulu se pod uticajem: - asimetrinog reagensa - optički aktivnog katalizatora - enzima (visoko stereoselektivni hiralni katalizator) - hiralnog kompleksa kao katalizatora, stvara se novi centar hiralnosti
Slide 11-

1. DIASTEREOIZOMERNA SINTEZA Prohiralni centar može biti: C-atom susedan centru hiralnosti (zasićena jedinjenja) Dvoguba veza (alkiliden cikloalkeni) Karbonilna grupa (aldehidi, ketoni, estri i dr.) Nejednake količine diastereoizomera mogu nastati zbog: 2. Stvaranja termodinamički stabilnijeg proizvoda Različitih aktivacionih energija reakcija (reakciona brzina stvaranja jednog od diastereomera je veća) 3. Koordinacije reagensa sa supstratom 4. Uticaja dipolnog efekta i dr.
Slide 12-

Stereoselektivnost reakcija uslovljena je sternom kontrolom koju vrši prisutni centar hiralnosti, torzionim naponom i drugim parametrima. Sterna kontrola je posledica: * Udaljenosti diastereotopnog od asimetričnog centra (ukoliko su bliži sterna kontrola je potpunija) * “Stepena asimetrije” – ukoliko su supstituenti na prvobitnom asimetričnom ugljeniku u polarnom i sternom pogledu sličniji utoliko će stereohemijska kontrola biti manje efikasna – manja će biti razlika u količinama nagrađenih stereoizomera.
Slide 13-

Stereoselektivna sinteza kao posledica prisustva grupa različite voluminoznosti na susednom stereocentru (sterna kontrola): Katalitička redukcija (S)-2-metil(metilen)cikloheksana + R S cis-1,2-dimetil-cikloheksan (68%) trans-1,2-dimetil-cikloheksan (32%) Hidrogenizacija se vrši preferencijalno sa suprotne strane metil-grupe. H2 a) Prohiralni centar-deo cikličnog molekula S H2,Pt CH3COOH
Slide 14-

Redukcijom enentiomerno čistog (S)-2-metil(metilen) cikloheksana nastaje u višku (1R, 2S)-1,2-dimetilcikloheksan. Hidrogenizacijom (R)-2-metil(metilen)cikloheksana takođe nastaje u višku cis-izomer ali konfiguracije (1S,2R)-1,2-dimetilcikloheksan. H2,Pt CH3COOH + glavni proizvod Navedena reakcija je ireverzibilna. * * * * *
Slide 15-

Primer : Stereohemija nukleofilne adicije kod cikličnih ketona. Prema Felkinu, prelazno stanje nukleofilne adicije na karbonilnu grupu ograničeno je sternim i torzionim naponom. :Nu E‡
Slide 16-

E‡ ekvatorijalni prilaz nukleofila Pri ekvatorijalnom prilazu nukleofila (a), Ha i :Nu su, u prelaznom stanju ( E‡ ), u delimično eklipsnoj konformaciji.
Slide 17-

Ukoliko je u položaju 3 (ili 5) cikloheksanona, Hb ili neki mali supstituent, kao glavni proizvod nastaje: Mali nukleofil ili mali supstituent, nepovratna reakcija – odlučujći faktor je torzioni napon Ukoliko je u položaju 3 (ili 5) cikloheksanona, umesto Hb voluminozni supstituent, ili je nukleofil voluminozan, odlučujući faktor kod nepovratnih reakcija je sterni faktor. NaBH4 glavni proizvod
Slide 18-

Redukcioni agens derivata cikloheksanona, AlH4- (nukleofil) prvenstveno napada karbonil cikloheksanona aksijalno pri čemu nastaje ekvatorialni alkohol kao glavni diastereoizomer dok je alsijalni alkohol prisutan u manjoj meri. glavni proizvod
Slide 19-

Međutim, kada se koristi L-selektrid (organoboran) kao redukcioni agens, aksijalni alkohol se dobija u višku dok je ekvatorialni dobijen u manjem procentu. L-Selektrid, je voluminozni redukcioni agens, koji pretežno vrši ekvatorijalni napad. Aksijalni napad uzrokuje sterne smetnje u tranzicionom stanju koje su posledica 1,3-diaksijalne interakcije sa β-aksijalnom funkcijalnom grupom. L-selektrid glavni proizvod
Slide 20-

36% 64% Sterne smetnje nisu tako velike da se postigne značajna stereoselektivnost: + 88% 12% Primer : Primer : Nastaje aksijalni alkohol kao glavni diastereoizomer dok je ekvatorijalni alkohol prisutan u manjoj meri zbog sternih smetnji
Slide 21-

Primer : Presudnu ulogu na stereohemiju nukleofilne adicije kod rigidnih bicikličnih sistema, u nepovratnoj reakciji, imaju sterne smetnje. Oba biciklična sistema su hiralna. biciklio[2,2,1]hept-2-on 7,7-dimetil biciklio[2,2,1]hept-2-on * * * *
Slide 22-

Karbonilna grupa ima različite strane. Reakcija je ireverzibilna. Diastereoizomeri nastaju u nejednakim količinama. A B 1.NaBH4 (a) H-atomi su restriktivni sa donje diastereotopne strane. Glavni proizvod je onaj koji nastaje najbrže – kinetička sterna kontrola glavni proizvod (endo) * 2.H3O+
Slide 23-

(b) glavni proizvod (egzo) Kod jedinjenja (b) dodatne metil-grupe favorizuju napad sa B strane. A B Glavni proizvod je, kao u prethodnoj reakciji, onaj koji nastaje najbrže – kinetička sterna kontrola * 1.NaBH4 2.H3O+
Slide 24-

b) Prohiralni centar-deo acikličnog molekula Za slučaj kada se adicijom na dvogubu vezu stvara novi centar hiralnosti, koji je u susednom položaju prema već prisutnom asimetričnom ugljenikovom atomu, može se pomoću PRAVILA O STERNOJ KONTROLI DIASTEREOSELEKTIVNE SINTEZE predvideti koji će proizvod nastati u višku. Cram-ovo pravilo, (D.J.Cram,1952) Pravilo se može primeniti kod adicionih reakcija na karbonilnu grupu: adicija vodonika adicija organometalnih jedinjenja
Slide 25-

Model je karbonilno jedinjenje sa asimetričnim ugljenikom vezanim za prohiralni centar: M – srednji supstituent S – mali supstituent L – veliki supstituent U adicionim reakcijama učestvuju donori hidrida ili organometalna jedinjenja. U toku reakcije asimetrični centar se tako orijentiše da mali (S) i srednji (M) supstituent zauzimaju sin-klinalni položaj prema karbonilnoj grupi. :Nu napada sa strane najmajeg supstituenta. '
Slide 26-

Primer : Redukcija (S)-1,2-difenil-2-hloretanona (dezil-hlorida) NaBH4 H3O+ Glavni proizvod (1R,2S)-dezil-hlorid +
Slide 27-

Redukcija (S)-1,2-difenil-2-hloretanona (dezil-hlorida) :H 180O u toku reakcije O O H5C6 C6H5 H Cl Cl H C6H5 C6H5 (S)-dezil-hlorid verovatno najstabilnija konformacija Za reakciju najpovoljnija konformacija
Slide 28-

:H O H5C6 H Cl C6H5 1.NaBH4 2.H3O+ C6H5 H5C6 Cl H H OH H5C6 C6H5 Cl H H HO Preovladava eritro-oblik, (1R,2S)-konfiguracija, što je u skladu sa Cram-ovim pravilom. treo-oblik
Slide 29-

Primer : Primer :
Slide 30-

Reakcija L-(+)-arabinoze sa cijanovodoničnom kiselinom Strane dvostruke veze karbonilne grupe nisu ekvivalentne u odnosu na supstituente na C2. Napad nukleofila povoljniji je sa strane A A B CN- CN- + A B Primer :
Slide 31-

+ A B H+ H+
Slide 32-

Primer : Pri redukciji benzoina pomoću LiAlH4, bez obzira da li je racemat, čist (+)-benzoin ili čist (-)-benzoin, dobija se uvek kao glavni proizvod mezo-hidrobenzoin: 1.LiAlH4 2.H3O+ A A ili
Slide 33-

ili R S R S
Slide 34-

Primer : Lewis-ove kiseline utiču na diastereoselektivnu nukleofilnu reakciju karbonilnog kiseonika. Intermedijarni kompleks usmerava reakciju u odgovarajućem pravcu. Nastaje u višku (R,R)-proizvod
Slide 35-

MODEL EKSTERNE ASIMETRIČNE INDUKCIJE Prelogovo pravilo omogućava predviđanje pravca asimetrične 1,4-indukcije. Reakcija 2-okso-karboksilnih kiselina sa nukleofilima koji napadaju prohiralni centar dala bi racemat. Kao pomoćno sredstvo, za dobijamje hiralnog jedinjenja željene konfiguracije, koristi se hiralni alkohol poznate konfiguracije. + *
Slide 36-

XMg-CH2CH3 Grignard-ov reagens napada prohiralnu karbonilnu grupu sa strane najmanjeg supstrata. H3C O L C C O C O S * L C S * * Prelog
Slide 37-

(2R)-2-hidroksi-2-metilbutanska kiselina OH- Uz pomoć Prelog-ovog pravila može se iz konfiguracije nagrađene 2-hidroksi-karboksilne kiseline izvesti zaključak o konfiguraciji pomoćnog alkohola ili obrnuto iz konfiguracije pomoćnog reagensa izvesti konfiguacija 2-hidroksi karboksilnih kiselina. L C S * *
Slide 38-

Reakcija hlorovanja (S)-2-brombutana na C3 Radikal koji se formira tokom reakcije uslovljava različite brzine napada, a time i različite brzine formiranja dva diastereoizomera: . Cl . Cl . . Cl. -HCl Cl2 hiralni radikal (dve strane p-orbitale nisu jednake) Hlorovanje (S)-2-brom butana na C3 daje dva stereoizomera u nejednakim količinama kao rezultat hiralnosti na C2 + Cl. (2S,3S)-2-brom-3-hlorbutan (25%) c) Prohiralni centar-deo zasićenog jedinjenja
Slide 39-

. Cl. -HCl Cl2 Cl . . Cl . Dva prelazna stanja koja vode stvaranju konačnih proizvoda odnose se kao predmet i lik u ogledalu i ne mogu se preklopiti. Stoga su različitih energija, i predstavljaju različite reakcione puteve. + Cl. (2S,3R)-2-brom-3-hlorbutan (75%)
Slide 40-

2. ENANTIOSELEKTIVNA SINTEZA Iz simetričnog jedinjenja stvara se optički aktivno uz upotrebu optički aktivnog reagensa, katalizatora, enzima ili hiralnih kompleksa prelaznih metala. a) Sinteza uz učešće asimetričnog reagensa Sinteza optički aktivne bademove kiseline – pomoćni regens je (-)-mentol. Startni materijal je simetrična benzoil-mravlja kiselina. (-)-mentol * * *
Slide 41-

5 6 -H2O 5 6 + (-)-mentol bademova kiselina (-)-mentil estar benzoilmravlje kiseline (A.Mc.Kenzei,1909)
Slide 42-

(-)-mentil estar benzoilmravlje kiseline 5 6 povoljnija strana Al,Hg [2H] Nastaje u većoj količini
Slide 43-

5 6 (-)-mentilestar-(-)-bademove kiseline (-)-mentilestar-(+)-bademove kiseline Hidroliza smese estara (-)-bademova kiselina (višak) (+)-bademova kiselina 5 6
Slide 44-

5 6 Karbonilna grupa (-)-mentilestra benzoil mravlje kiseline je diastereotopna. Razlog je prisustvo asimetričnog C-atoma u mentil ostatku. * Reakcione brzine stvaranja diastereoizomernih estara bademove kiseline su različite Proizvodi dobijeni stereoselektivnom sintezom obično nisu apsolutne optičke čistoće. Najčešće je višak jednog u odnosu na drugi enentiomer 20-25%.
Slide 45-

Asimetrična stereohemijska sinteza sekundarnih alkohola koji se dobijaju u velikom enantiomernom višku ( › od 90%) H.C.Brown (Nobelova nagrada za hemiju, 1979) Sekundarni alkoholi se mogu dobiti samo sa sterno maskiranim alkenima kao što je npr. a-pinen. Poseban slučaj je dobijanje asimetričnih alkohola iz alkena sa dialkil-boranima kao pomoćnim sredstvom.
Slide 46-

U reakciji a-pinena sa B2H6, dobija se optički aktivan diboran. + ½ B2H6 optička čistoća ≈ 90% cis-di-(izokanfenil)boran cis-adicija BH3
Slide 47-

Adicijom diborana na cis-2-buten i oksidacijom nastalog trialkil-borana pomoću H2O2 / OH- nastaje skro potpuno čist (-)-2-butanol. optička čistoća ≈ 87% (2R)-(-)-2-butanol a-pinen koji se koristi kao startni materijal, optičke je čistoće oko 90%. Optička čistoća (-)-2-butanola je oko 87% od toga. To znači da je optička čistoća proizvoda skoro kvantitativna.
Slide 48-

Prosti hiralni borani se teže dobijaju, ali su efikasniji u hidroborovanju/oksidaciji cis- i trans-alkena (S.Masamune, 1985) heterociklični trans-2,5-dimetilboran U reakciji sa cis- ili trans-alkenima sa supstituentima različite voluminoznosti dobija se isti alkohol: H2O2/OH- H2O2/OH- optička čistoća 90-99%
Slide 49-

Apsolutna konfiguracija alkohola određena je privilegovanom strukturom prelaznog stanja: Bilo da se radi o cis- ili trans-alkenu u konkurentnim stanjima, približavanje alkena se vrši tako da manje glomazna strana bude okrenuta prema hiralnom reagensu. * * (S)-alkohol
Slide 50-

U konkurentnim stanjima, približavanje alkena se vrši tako da manje glomazna strana bude okrenuta prema hiralnom reagensu. napad sa prednje strane napad sa zadnje strane glavni proizvod R,R proizvod sporedni proizvod S,S proizvod R,R : S,S = 97,8 : 2,2
Slide 51-

Razumevanje reakcionih mehanizama povećava mogućnost asimetrične indukcije.Mnogi postupci su komercijalizovani. Sinteza karboksilnih kiselin predvidljive apsolutne konfiguracije: Dobijaju se uz upotrbu Evans-ovog reagensa koji je optički aktivan. * RCH2COCl * Acilovanjem Evans-ovog reagensa nastaje acil-derivat koji se prevodi u HELATNI-ENOLAT jednoznačne stereohemije (sa R anti u odnosu na asimetrični C-atom) Dobijaju se kiseline velike optičke čistoće ( često › 98%)
Slide 52-

* R´X Evans-ov reagens R › R´ S-konfiguracija R < R´ R-konfiguracija Acilovanjem Evans-ovog reagensa nastaje acil-derivat koji se prevodi u HELATNI-ENOLAT jednoznačne stereohemije (sa R anti u odnosu na asimetrični C-atom)
Slide 53-

b) Sinteza u prisustvu optički aktivnog katalzatora Pomoćno sredstvo je optički aktivan katalizator. Katalitička kontrola moguća je kod: asimetrične hidrogenizacije asimetričnog hidroformilovanja asimetrične epoksidacije,......... Ahiralni polazni materijal prevodi se u hiralni proizvod u prisustvu enantio-čistog okruženja (hiralni katalizator). Zbog ovakvog okruženja enantiomerna prelazna stanja postaju diastereoizomerna
Slide 54-

Metode su primenjene u sintezi lekova: * antireumatik – NAPROKSEN * antihipertenziv – PROPANOLOL (R)-Naproksen H2,hiralni katalizator R”OOH, hiralni katalizator (S)-Propanolol novi stereocentar * *
Slide 55-

c) Sinteza pomoću enzima (visoko stereoselektivni hiralni katalizatori) Biohemijske reakcije katalzovane su enzimima Reakcije su stereospecifične i u slučaju kada supstrat nije hiralan Fumaraza Katalizuje hidrataciju dvostruke veze fumarne kiseline – nastaje isključivo S-enentiomer + H2O Reakcija povratna – stereospecifičnost vezana samo za trans-izomer i (S)-jabučnu kiselinu. (S)-jabučna kiselina fumaraza
Slide 56-

Emulzin Asimetrična sinteza (-)-bademove kiseline: U prisustvu emulzina benzaldehid se skoro u potpunosti konvertuje u (-)-bademovu kiselinu (dobija se skoro potpuno optički čista (-)-bademova kiselina). + HCN emulzin H2O (-)-bademova kiselina
Slide 57-

d) Uporeba hiralnih kompleksa prelaznih metala + N2CHCOOEt Cu* kat. Cu* kat. Prva katalitička asimetrična reakcija prohiralnog jedinjenja potpomognuta rastvorljivim hiralnim metalnim kompleksom. Nozaki, H.; Moriuchi, S.; Takaya, H., Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1966,
Slide 58-

Katalitičke metode, koje koriste prelazne metale, obično se sastoje iz više uzastopnih faza koje se ističu posebnom stehiometrijom zavisno od vrste metala, liganda i supstrata. 1 : 1 (racemat) Ni H2, Wilkins-onov kat. (= RhCl[(C6H5)3P]3) Katalitička redukcija sa Ni i Wilkinson-ovim katalizatorom. L-DOPA Njegovo istraživanje podstaklo je primenu katalizatora u industriji lekova. Sintetisan je L-DOPA, lek protiv Parkinsonove bolesti. William S.Knowles je otkrio da se prelazni metali mogu koristiti za hidrogeniaciju u kojoj se dobija odgovarajući enantiomer kao finalni proizvod. hidroliza
Slide 59-

Rh(DIPAMP)* hiralni Wilkins-onov kat Wilkins-onov (RhCl[(C6H5)3P]3) kompleks G. Wilkinson (Imperial College London) 1973, Nobelova nagrada
Slide 60-

W.S.Knowles je takođe razvio metodu dobijanja a-aminokiselina hidrogenizacijom Z-enamido kiselina. Reakcija je enantioselektivna. Koristi se hiralni katalizator koji sadži u koordinacionom kompleksu RODIJUM(I) katalizator B Katalizator: H2[Rh(DIPAMP)(COD)]+BF4- A OOR
Slide 61-

OOR S-fenilalanin 97,4 ee R-fenilalanin Posle hidrolize sa NaOH, H2O, S-fenilalanin nastaje u količini od 97,4% optičke čistoće (nastaje 98,7% S-izomera i 1,3% R-izomera).
Slide 62-

Nobelova nagrada za sintezu BINAP-a (ligand rutenijuma), koji se koristi za asimetričnu hidrogenizaciju funkcionalizovanih alkena i ketona BINAP-Ru kompleks 2001 Nobelova nagrada William S.Knowles
Slide 63-

e) Imolativna asimetrična sinteza Redak tip enantioselektivne sinteze. Nastaje hiralni proizvod uz gubitak hiralnosti pomoćnog sredstva + + + pomoćno sredstvo Mislow - imolativna asimetrična sinteza “imolo” (lat.) - žrtvovati Jedan centar hiralnosti nastaje sa gubitkom drugog. Ukupan bilans reakcije je tzv. “asimetrični prenos”
Slide 64-

Asimetrična indukcija prohiralnog ketona pomoću hiralnog Grignard-ovog reagensa: + + * * B r M g C H 2 C H C H 3 C 3 H 7